Azoler anvendes klinisk til behandling af patienter med alvorlige Aspergillus fumigatus infektioner. Siden 1998 er der fundet flere tilfælde af infektioner hos patienter, som er resistente overfor de anvendte azoler. Det er påvist, at en del af de resistente svampe har udviklet deres resistens i miljøet og ikke som følge af lang tids klinisk behandling af patienter.
Landbruget anvender analoge azoler til svampebekæmpelse i afgrøder og en hypotese er, at denne anvendelse muligvis har forårsaget en selektion af de resistente svampe i miljøet, som efterfølgende har inficeret mennesker. Da det er meget svært at behandle de resistente infektioner effektivt, når man ikke kan anvende azoler, og da overlevelsesraten for patienter med resistente infektioner er meget lav bliver forekomsten af resistente stammer af Aspergillus betragtet som et alvorligt problem, selv om det kun er relativt få mennesker, der risikerer en infektion.
Azol-fungicider er et væsentligt værktøj i bekæmpelse af en række svampesygdomme i planteavlen. På grund af resistensudvikling mod svampemidler med andre virkningsmekanismer, er azol-fungiciderne af fundamental betydning for svampebekæmpelsen i europæisk jordbrug, og det anslås af Aarhus Universitet, at et stop for brugen af azol-fungicider vil medføre økonomiske tab for jordbruget i Danmark i størrelsesordenen 680 mio. kroner årligt.
Azol-fungicider har en udbredt anvendelse til svampebekæmpelse i landbruget, men benyttes herudover også i følgende anvendelser:
- Træbeskyttelse
- I produkter som desinfektionsmidler og andre medicinske anvendelser
- Konserveringsmidler
- Veterinærmedicin
- Maling
- Madrasser
- Silikoneforseglingsprodukter
- Rengøringsprodukter
- Tapetklister
- Shampoo og kosmetik
Azol-fungiciderne har været anvendt siden 1970’erne og har derfor været at finde i miljøet i mange år og naturligt forekommende svampe kan derfor være eksponeret for denne type stoffer, som per definition er designet til svampebekæmpelse.
Tværministeriel arbejdsgruppe undersøger problemet
Foranlediget af spørgsmål til Miljø- og Fødevareministeren i vinteren / foråret 2018 omkring ovennævnte udvikling af resistens mod azoler hos svampen Aspergillus fumigatus og de mulige konsekvenser for patienter med lungesygdommen ”Aspergillosis”, udarbejdede Miljøstyrelsen et notat 1., som belyser problemstillingen. På den baggrund er der nedsat en tværministeriel arbejdsgruppe bestående af Statens Seruminstitut, Sundhedsstyrelsen og Miljøstyrelsen, som har haft til opgave at undersøge de følgende tre forhold:
- hvad der findes af eksisterende viden og anbefalinger i litteraturen,
- hvor der er behov for mere viden/forskning,
- hvad man gør i andre lande.
Arbejdsgruppen forventes at afrapportere deres resultater og anbefalinger i begyndelsen af 2019.
Aspergillus fumigatus er allerede til stede i miljøet
Aspergillus fumigatus er en vidt udbredt svamp, som findes stort set alle steder, og som ikke udgør en fare / risiko for raske mennesker med et robust immunsystem. Imidlertid vil mennesker med dårlig lungefunktion, dårligt immunsystem eller overreagerende immunsystem, eksempelvis høfeber, astma m.v., kunne blive inficeret med Aspergillus fumigatus, som herefter kan udvikle sig til en alvorlig helbredstrussel.
Man har kun nogle få midler til behandling af sådanne infektioner og klinisk anvender man nogle azoler, som meget ligner den type azoler, der anvendes til svampebekæmpelse i landbruget.
En af udfordringerne med udviklingen af resistente stammer af Aspergillus fumigatus er, at de resistente svampe er lige så livskraftige som de følsomme typer, hvilket betyder, at de resistente typer ikke vil blive undertrykt, selv om man fjerner årsagen til resistensudviklingen. De resistente typer af Aspergillus fumigatur er altså allerede til stede i miljøet, og de forsvinder ikke.
Man har erfaring for, at lang tids anvendelse af azoler til behandling af Aspergillus fumigatus infektioner kan generere resistens hos patienter, men en stor del af de fundne resistente stammer har genetiske ændringer, som man ikke finder i klinisk inducerede resistente stammer, og resistensudviklingen må derfor være sket i miljøet.
Da de azoler, som anvendes til svampebekæmpelse i jordbrug og til træbeskyttelse i mange henseender ligner de typer, som anvendes terapeutisk, er det nærliggende at antage, at svampebekæmpelsesmidlerne kan være årsagen til resistensudvikling i miljøet, og det er denne mulige sammenhæng man nu er i gang med at undersøge nærmere.
Holland foregangsland i undersøgelsen af forekomst af Aspergillus fumigatus
I 1998 blev det for første gang, i et hollandsk studie, rapporteret, at der i patienter var fundet Aspergillus fumigatus infektioner, som var resistente overfor behandlingen med azoler. Siden er de resistente svampesporer fundet mange steder rundt omkring i verden.
I Holland er der udarbejdet en rapport (CLM; WU; Radboudumc 3.), hvor man i perioden 2015 – 2017 har vurderet problematikken, og hvor man kommer frem til, at udvikling af resistens hos Aspergillus fumigatus kan ske i såkaldte hot-spots, hvor nogle særlige betingelser er opfyldt. Svampen trives under varme og fugtige forhold, og hvis der er azol-fungicider tilstede er betingelserne for udvikling af resistens tilstede. Man har således fundet resistente stammer af svampesporer i kompost-miljøer, som affald fra blomsterløg, træflis og andet plantekompost, hvor azoler har været tilstede.
Der er kun gennemført få undersøgelser af forekomsten af resistente Aspergillus-svampe under markforhold i Holland og Danmark, og der er fundet tilfælde, men der er for nuværende ikke tilstrækkeligt grundlag for generelt at antage, at almindelig markanvendelse af azol-fungicider fører til udvikling af resistente svampe.
Fungicides Resistance Action Committee (FRAC), en teknisk arbejdsgruppe under organisationen CropLife International, der repræsenterer planteværnsindustrien globalt, har gennemført løbende forskning i resistensudvikling.
I Dansk Planteværn, og i den øvrige planteværnsindustri i verden, er man af den holdning, at Aspergillus resistensudvikling potentielt er et alvorligt problem, og industrien har derfor bedt FRAC om at undersøge problemet nærmere. På vegne af FRAC gennemfører det internationale forskningsinstitut Rothamsted Research i England forskning i udvikling af resistens over for azoler i plantebeskyttelsesmidler.
Regelgrundlag for brug af svampemidler i EU
Fungicider (svampemidler) kan kun markedsføres og anvendes, hvis de er godkendt af myndighederne. Godkendelse af plantebeskyttelsesmidler er harmoniseret i EU og reguleret i henhold til forordning 1107/2009. De indgående aktivstoffer godkendes generelt på EU-niveau, mens de enkelte handelsprodukter (som er baseret på godkendte aktivstoffer), bliver godkendt nationalt. Forudsætningerne for godkendelserne er en lang række undersøgelse af sundheds- og miljømæssige effekter af stofferne og kun hvis det kan påvises, at der ikke kan forekomme uacceptable effekter på mennesker, dyr eller miljøet, bliver godkendelserne givet.
Godkendelserne er tidsbegrænsede og ny viden kan derfor medføre tilbagetrækning eller ændringer i godkendelsesbetingelserne.
Læs præsentation omkring resistensproblematikken fra Lise Nistrup, seniorforsker Aarhus Universitet fra Plantekongres 2019
Læs artiklen Miljøresistent Aspergillus Fumigatus skal kortlægges
Download PDF one-page fra Dansk Planteværn omkring azol-resistens-problematikken
Referencer:
- Notat om Azol-resistente skimmelsvampe, Bilag 375, Folketingets Miljø- og Fødevareudvalg (orientering til udvalget i forbindelse med samrådsspørgsmål til ministeren 5. april 2018)
- Azole-resistance selection in Aspergillus fumigatus, Final Report, Prof. Dr. P.E. Verweij, Radboudumc, Dr. P.C. Leedertse, Ir. E. Hoftijser, CLM, Prof. Dr. B.J. Zwaan, Wageningen University et.al. 2015-2017
- Lise Nistrup Jørgensen, Præsentation Plantekongres 2019
